改良型新藥
從藥品注冊分類看改良型新藥
2020年新版《藥品注冊管理辦法》的出臺，帶來化學藥、中藥、生物制品注冊分類新變化。2類改良型新藥更加注重臨床應用價值優勢，成為現階段國內化學藥創新提質，中藥新藥振興的重要戰略轉型切入口。
一、藥品注冊分類變化
新版《藥品注冊管理辦法》已于2020年1月發布，是2007年10月以來時隔13年的一次重大更新，影響深遠。相較于上一版本藥品注冊分類，化學藥、中藥和生物制品注冊分類出現了新變化。
1、化學藥：2020版與2016年公布的化學藥品注冊分類基本一致
按照物質基礎的新穎性和原創性，新版化學藥品注冊分類分為創新藥、改良型新藥、仿制藥、境外已上市境內未上市化學藥品5大類。創新藥、改良型新藥劃為新藥，均為境內外未上市的藥品，且具有臨床價值；境內生產的仿制藥根據其仿制的原研產品是否已在境內上市，分為3類和4類；已在境外上市的藥品劃分為5類，5.1類為原研藥品和改良型藥品，5.2類為仿制藥。與2016年公布的化學藥品注冊分類相比，原注冊分類5.1類為“境外上市的原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請在境內上市”變更為“境外上市的原研藥品和改良型藥品申請在境內上市；改良型藥品應具有明顯臨床優勢”。
表：化學藥注冊分類
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注冊分類 |
2020年版 |
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1類 |
境內外均未上市的創新藥：指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品 |
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2類 |
境內外均未上市的改良型新藥：指在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品（進一步可細分為2.1、2.2、2.3、2.4類） |
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3類 |
境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品 |
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4類 |
境內申請人仿制已在境內上市原研藥品的藥品 |
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5類 |
境外上市的藥品申請在境內上市（進一步細分為5.1、5.2類） |
2、中藥：新版中藥注冊分類調整較大，從9大類調整至4大類，體現中藥特色，重臨床價值，弱化學屬性
新版中藥注冊分類分為創新藥、改良型新藥、古代經典名方復方制劑、同名同方四大類。中藥創新藥要求全球新、要有臨床價值；改良型新藥要有臨床優勢；經典名方復方制劑實行簡化審批，可減免藥效學試驗及臨床試驗。與2007年版注冊分類相比（原版：1-6類為新藥：1類-新中藥材有效成份及其制劑；2類-新藥材及其制劑；3類-新中藥材代用品；4類-新藥用部位及其制劑；5-新有效部位及其制劑；6-新復方制劑；7類、8類為改變給藥途徑和改劑型品種（按新藥申請程序申報）；9類為仿制藥），更加體現中藥特點，注重強調臨床價值，弱化了化學屬性。如最能體現中藥特點的“中藥復方制劑”由原來的6類調整為1.1類創新藥；原7類、8類改變給藥途徑和改劑型品種在新版調整為2類新藥管理。
表：中藥注冊分類
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注冊分類 |
2020年版 |
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1類 |
創新藥：指含有未在國家藥品標準及藥品注冊標準處方中收載的中藥新處方，具有臨床價值，且未在境外上市的制劑（進一步可細分為1.1、1.2、1.3類） |
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2類 |
改良型新藥：指改變已上市中藥的劑型、給藥途徑，且具有明顯臨床優勢，或增加功能主治等的制劑（進一步可細分為2.1、2.2、2.3類） |
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3類 |
古代經典名方中藥復方制劑：指處方收載于《古代經典名方目錄》且符合國家藥品監督管理部門有關要求的中藥復方制劑 |
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4類 |
同名同方藥：指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同，且在安全性、有效性、質量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。 |
3、生物制品：新版注冊分類更加細致，預防用生物制品、治療用生物制品由原15類調整至3類，新增按生物制品管理的體外診斷試劑注冊分類管理
新版生物制品分類分為預防用生物制品、治療用生物制品、按生物制品管理的體外診斷試劑三大類。按照產品成熟度的不同，預防用生物制品分為1類創新型疫苗、2類改良型疫苗、3類境內或境外已上市的疫苗；治療用生物制品分為1類創新型生物制品、2類改良型生物制品、3類境內或境外已上市的生物制品；按生物制品管理的體外診斷試劑則分為1類創新型體外診斷試劑和2類境內外已上市的體外診斷試劑。相較于上版，預防與治療用生物制品由原來的15類調整至3大類，新增了按生物制品管理的體外診斷試劑的注冊分類。
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生物制品 |
注冊分類 |
2020年版 |
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預防用 生物制品 |
1類 |
創新型疫苗：境內外均未上市的疫苗（進一步可細分為1.1、1.2、1.3、1.4類） |
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2類 |
改良型疫苗：對境內或境外已上市疫苗產品進行改良，使新產品在安全性、有效性、質量可控性方面有所改進，且具有明顯優勢的疫苗（進一步可細分為2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6類） |
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3類 |
境內或境外已上市的疫苗（進一步可細分為3.1、3.2、3.3類） |
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治療用 生物制品 |
1類 |
創新型生物制品：境內外均未上市的治療用生物制品 |
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2類 |
改良型生物制品：對境內或境外已上市產品進行改良，使新產品的安全性、有效性、質量可控性有改進，具有明顯優勢的治療用生物制品；新增適應癥的治療用生物制品（進一步可細分為2.1、2.2、2.3、2.4類） |
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3類 |
境內或境外已上市生物制品（進一步可細分為3.1、3.2、3.3、3.4類） |
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按生物制品管理的體外診斷試劑 |
1類 |
創新型體外診斷試劑 |
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2類 |
境內外已上市的體外診斷試劑 |
二、改良型新藥分類特征
改良型新藥更加注重臨床優勢體現。新版藥品注冊分類比較大的一個特征是對改良型新藥的分類調整，并且更加注重臨床應用價值。化學藥2.1、2.2、2.3類以及生物制品2.1類均特別強調“具有明顯臨床優勢”。此外，改良型新藥在生物制品、中藥、化學藥新版分類注冊管理中的定義與地位也更加明確。改劑型、改給藥途徑、新復方制劑、新適應癥、新工藝是2類改良型新藥的主要方向。
表：改良型新藥分類
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改良型新藥 |
注冊分類 |
2020年版 |
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化學改良型新藥 |
2.1類 |
含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構體，或者對已知活性成份成酯，或者對已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優勢的藥品 |
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2.2類 |
含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優勢的藥品 |
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2.3類 |
含有已知活性成份的新復方制劑，且具有明顯臨床優勢 |
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2.4類 |
含有已知活性成份的新適應癥的藥品 |
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中藥改良型新藥 |
2.1類 |
改變已上市中藥給藥途徑的制劑，即不同給藥途徑或不同吸收部位之間相互改變的制劑 |
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2.2類 |
改變已上市中藥劑型的制劑，即在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑 |
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2.3類 |
中藥增加功能主治 |
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治療用生物制品改良型新藥 |
2.1類 |
在已上市制品基礎上，對其劑型、給藥途徑等進行優化，且具有明顯臨床優勢的生物制品 |
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2.2類 |
增加境內外均未獲批的新適應癥和/或改變用藥人群 |
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2.3類 |
由已上市銷售生物制品組成新的復方制品 |
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2.4類 |
在已上市制品基礎上，具有重大技術改進的生物制品，如細胞基質、生產工藝等改進的生物制品 |
三、改良型新藥的階段性戰略意義
我國醫藥工業的歷史積淀主要在于化學藥與中藥，相較于生物藥的新興增量發展，化學藥、中藥更多承載著醫藥工業提質升級的使命與重任，改良型新藥是現階段重要的戰略轉型突破口。
化學改良型新藥是國內企業當前創新技術基礎和仿制藥格局洗牌趨勢下的重要選擇，是仿制藥企業轉型升級的戰略切入點。一方面，隨著化學仿制藥一致性評價從口服固體制劑拓展至注射劑，并與帶量采購的聯動降價效應，化學仿制藥進入產業整合期，增速持續放緩。另一方面，國內化學創新藥PROTAC、DELT、AI+藥物研發等新藥發現與篩選技術儲備尚未成熟，國內企業創新蓄能尚且不足。改良型新藥介于創新藥和仿制藥之間，具有低風險、低投入、高回報的特征，已成為仿制藥企業轉型升級的戰略切入點；2019年改良型新藥進入新藥上市申報數量較2014年增長4.8倍。
中藥改良型新藥承載著中藥新藥振興發展的歷史重任。十三五期間，中藥新藥上市申請數量不足15個，中成藥頹勢不起，滑坡明顯。在《中共中央、國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》、《關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》等頂層政策加持下，中藥新藥正處于新階段的起始布局期。2020新版中藥改良型新藥將改變已上市中藥的劑型、給藥途徑納入中藥改良型新藥，把增加功能主治等納入改良型新藥范疇，均旨在鼓勵中藥品種的二次開發，進一步挖掘上市中藥臨床治療適應癥，充分發揮“老藥新用”的潛力。